第五节 胆囊癌
一、定义
胆囊癌（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）是最常见的胆道恶性肿瘤。 胆囊癌分原发性胆囊癌和继发性胆囊癌，后者只占极少一部分，主要来自于消化系统肿瘤的侵犯和转移。 原发性胆囊癌（ｐｒｉｍａｒｙ ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）是指原发于胆囊及胆囊颈部的恶性肿瘤，是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，发病隐匿，主要表现为上腹部疼痛、消化不良、食欲减退或黄疸。 胆囊癌的发病在消化道中仅次于胃癌、食管癌、大肠癌、肝癌及胰腺癌，居第 ６ 位。 其发病率在我国占全部癌肿的 ０． ７６％ ～ １． ２％ 。 胆囊癌平均发病年龄为 ５８ 岁，性别与胆囊癌发病有一定关系，男女发病之比为１∶ ３ ～ １∶ ４。
二、病因
胆囊癌发生的确切原因尚不清楚，可与下列因素有关：
（一）胆石症与慢性胆囊炎
在国外，有 ７０％ ～ ９０％ 的胆囊癌与胆囊结石同时存在，国内近年来报道两者同时存在率为 ４０％ ～ ８６％ 。 另外有资料证明在结石手术切除胆囊后，可发现 １． ５％ ～ ６． ３％ 有胆囊癌存在；同时发现结石直径越大，发病率越高，结石直径 ＜ ２０ ｍｍ 和直径 ＞ ３０ ｍｍ 的发病率分别是直径小于 １０ ｍｍ 的 ２． ４ 和 １０ 倍。 在胆石症及慢性胆囊炎中存在着各种类型的黏膜上皮增生，而不典型增生是由单纯上皮增生演变而来。 原位癌伴有不典型增生，从而推测胆囊癌的发展过程是：胆石症 ／胆囊炎→胆囊黏膜上皮增生→部分不典型增生出现→轻者引起原位癌，重度不典型增生则引发浸润癌。 此外，研究证明在胆汁代谢过程中，鹅去氧胆酸的产物胆石酸为致癌物质，胆囊癌患者的胆石酸增加，同时也有人认为胆汁中的胆固醇和胆酸盐，在感染等因素的影响下（特别是厌氧菌梭形芽孢杆菌感染时），可演变成致癌物质如甲基胆蒽等，可能是刺激胆囊黏膜产生癌症的原因之一。
（二）胆囊腺瘤和胆囊腺肌增生症
在 １９７７ 年 Ｌｅｓｌｉｅ 就已报道过胆囊腺瘤演变成胆囊原位癌的病例，进一步研究曾证实所有的胆囊原位癌和 １９％ 的浸润癌组织内有腺瘤成分，提示两者之间的关系。 近年来很多资料显示，胆囊腺瘤是胆囊癌的癌前病变，有 １０％ ～ ３０％ 的胆囊腺瘤可以演变成胆囊癌，特别多见于直径大于 １２ ｍｍ 的腺瘤。
有资料指出，腺瘤的癌胚抗原表达与胆囊癌近似，存在同类抗原物质。 从腺瘤→不典型增生→原位癌→浸润癌的过程中，核面积和 ＤＮＡ 含量梯度增加，由量变到质变这种变化过程均已被证明。 胆囊腺肌增生症，又称胆囊腺肌瘤，是一种良性疾病。 １９８１ 年 Ｎａｋａｆｕｌｉ 首先报告了 １ 例发生在胆囊肌瘤的胆囊癌，并陆续报道有 １０ 例，近年来研究认为，它是具有潜在癌变危险性的疾病。 胆囊腺肌瘤的表面，局限性覆盖含有黏液的黏膜中可有黏液细胞化生
区，最易发生恶变。
（三）胆囊息肉
胆囊息肉可分为胆固醇性息肉、非胆固醇性息肉、息肉型腺癌， 分别占息肉总数的５０％ ～ ６０％ 、４０％ 、１０％ 。 后者可呈腺瘤样，５０％ 伴有胆石。 有报道 ９０％ ～ ９８％ 的胆囊癌，常见息肉（上述第 ３ 种）混在其癌灶中，说明胆囊息肉与胆囊癌密切相关。
三、病理和分期
（一）病理
组织学上胆囊癌可分为腺癌、鳞癌、黏液癌、未分化癌、色素癌，７５％ ～ ９０％ 为分化良好的腺癌，而腺癌又分为以下几种：
１． 乳头状腺癌
可能由乳头状息肉恶变而来，肿瘤向胆囊腔内生长，影响胆囊排空，肿瘤表面有溃疡，易引起感染。 肿瘤如果阻塞胆囊颈，可使胆囊肿大，胆囊壁变薄，类似胆囊脓肿或积液。
２． 浸润型腺癌
较多见，约占腺癌的 ７０％ ，可导致胆囊缩小，胆囊壁变硬且增厚。
３． 硬化型腺癌
可同时伴有胆道硬化，导致胆道任何部位发生梗阻。
４． 黏液型腺癌
肿瘤松软，容易破溃导致胆囊穿孔。 １０％ 为未分化癌，５％ 为鳞状上皮细胞癌，恶性程度较高且有生长快和转移早的特点。
（二）分期
１． 临床分期
采用 Ｎｅｖｅｉｎ 与 Ｍａｒｏｎ 于 １９７６ 年根据侵犯胆囊 壁 的 深 度 及 扩 散 范 围 所 作 的 分 期。Ⅰ期：癌组织仅限于黏膜内，即原位癌。 Ⅱ期：侵及肌层。 Ⅲ期：癌组织侵及胆囊壁全层。Ⅳ期：侵及胆囊壁全层合并周围淋巴结转移。 Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其他脏器或远处转移。
２． ＴＮＭ 分期（ＵＩＣＣ，１９８７）
Ｔ１：肿瘤侵犯胆囊壁；Ｔ１ａ：肿瘤侵犯黏膜；Ｔ１ｂ：肿瘤侵犯肌肉组织；Ｔ２：肿瘤侵犯肌层及周围组织；Ｔ３：浆膜和（或）１ 个器官被累及（肝脏浸润≤２ ｃｍ）；Ｔ４：２ 个或多个器官累及，或肝脏肿块 ＞ ２ ｃｍ。 Ｎ１ａ：胆管、十二指肠韧带淋巴结转移；Ｎ１ｂ：其他区域淋巴结转移。 Ｍ０：无远处转移；Ｍ１：有远处转移。
四、临床表现和诊断
胆囊癌早期无特异性临床表现，或只有慢性胆囊炎的症状，早期诊断很有困难，一旦出现上腹部持续性疼痛、包块、黄疸等，病变已到晚期，其各种检查亦出现异常。 因此，对于胆囊区不适或疼痛的患者，特别是 ５０ 岁以上的中老年患者有胆囊结石、炎症、息肉者，应进行定期 Ｂ 超检查，以求早日明确诊断。
（一）症状
１． 右上腹疼痛
右上腹疼痛占 ８４％ ，由于胆囊癌多与胆囊结石、炎症并存，故疼痛性质与结石性胆囊炎相似，开始为右上腹不适，继之出现持续性隐痛或钝痛，有时伴阵发性剧痛并向右肩放射。
２． 消化道症状
绝大多数（９０％ ）患者出现消化不良、厌油腻、嗳气、胃纳减少，这是由于胆囊不能对脂肪物质进行消化所致。
３． 黄疸
黄疸往往在病程晚期出现，占 ３６． ５％ ，多由于癌组织侵犯胆管，引起恶性梗阻所致。 同时伴有消瘦、乏力，甚至出现恶病质，皮肤黏膜黄染，伴有难以治疗的皮肤瘙痒。
４． 发热
２５． ９％ 的患者出现发热。
５． 右上腹肿块
病变发展到晚期，右上腹或上腹部出现肿块者占 ５４． ５％ 。 一是肿瘤迅速增长，阻塞胆管，使胆囊肿大；二是侵犯十二指肠引起的梗阻，并同时出现梗阻症状；另外侵及肝、胃、胰等，也可出现相应部位包块。
（二）体征
１． 黄疸
表现在黏膜、皮肤黄染，黄染较重者多为阻塞性，一旦黄疸出现，病变多已到了晚期。
２． 右上腹包块
右上腹可触及较为光滑肿大的胆囊，与周围组织无粘连时，移动性大；与周围组织有粘连时，可触及到几个肿块，有时触到肿大的肝脏、十二指肠梗阻的包块等。
（三）辅助检查
１． 实验室检查
其对胆囊癌的诊断意义不大，无特异性表现。 在晚期，总胆红素可明显增高，多为阻塞性，部分患者可出现胆固醇增高，碱性磷酸酶增高。 长期胆汁淤滞可引起谷草转氨酶及谷丙转氨酶升高，红细胞沉降率（血沉）增快。
２． Ｂ 超、ＣＴ、ＭＲＩ、ＭＲＣＰ 等特异的影像学检查
详见第四章胆囊常见病的诊断第三节胆囊疾病的无创影像学检查。
３． 细胞学检查
细胞学检查有直接取活检和抽取胆汁查癌细胞两种方法。
五、治疗
（一）手术治疗
胆囊癌患者主要治疗方法为手术治疗，然而大多数患者在手术时发现其癌肿已不可能被切除或仅能做姑息手术。 一般手术方式分为 ３ 种：
１． 术前未明确胆囊癌诊断
在因为胆囊结石或急性胆囊炎做切除手术后，意外地从病理切片中发现有胆囊癌，病变局限于胆囊壁的浆膜层以下。 绝大多数学者认为这类患者做胆囊切除已够，不必再进行扩大根治术，并认为即使再做手术扩大根治范围，也不一定能改变生存率和预后。
２． 术中发现胆囊癌
术中已明确为胆囊癌者，病变已侵犯浆膜层，有或无局部转移，尚有可能做手术切除者，可考虑进行扩大根治性胆囊切除术。 可在胆囊切除同时在胆囊床周围做肝组织局部切除，范围至少 ２ ｃｍ。 清扫胆囊周围淋巴引流区如门静脉、肝动脉和肝外胆管周围等淋巴结。 如癌肿侵犯胰腺后面时，还需加做胰十二指肠切除术。 有人更有扩大的做肝右前叶和肝左内叶切除和门静脉切除，并做重建术等，以求根治。 但手术范围的扩大，可明显增加手术的死亡率，能否提高治疗效果还是可疑的。 一般认为，胆囊癌已侵犯浆膜层，即使做扩大根治术效果也不会理想。
３． 胆囊癌已扩散
胆囊癌已扩散至胆管，并有肝脏多处转移灶，此时已不可能做根治术。 这类患者可做一姑息性手术，以减轻症状，提高生活质量。 如有梗阻性黄疸需做胆总管引流术，以减轻黄疸和皮肤瘙痒；如有幽门梗阻，则做胃空肠吻合术等。
（二）放射治疗
胆囊癌早期症状不典型，手术根治切除率较低，行扩大根治术后复发率高，且是导致死亡的主要原因，故主张手术合并放射治疗。 胆囊癌对放疗有一定敏感性，手术加放疗可延长生命，改善生活质量。
（三）化学药物治疗
１． 介入化疗
晚期胆囊癌除向囊外发展直接侵犯肝脏外，并通过淋巴管向肝门区淋巴结和肝十二指肠韧带内淋巴结转移，导致肝门至胰头区肿块和阻塞性黄疸；也可经血道向肝内和远处脏器转移。 上述胆囊癌的囊外发展，大大降低了外科手术切除率，故生存率极低。 采取综合措施，杀灭或局限囊外浸润或转移灶，创造时机争取Ⅱ期手术切除；或配合手术，争取辅助措施杀灭手术后残存瘤灶或癌细胞团，是近年来研究的重点，其中发挥重要作用的强有力措施是选择性胆囊动脉或肝动脉灌注化疗技术。
２． 全身性化疗
胆囊癌对各种化疗药物均无不敏感，很难观察其疗效，但近年来随着化疗药物不断开发、临床大量研究，对于根治术后化疗和不能手术者，或术后复发的患者，化疗都有一定的疗效。 适应证：①不宜手术或放疗和各期患者；②晚期及广泛转移，骨髓、肝肺、心、肾功能正常者；③手术或放疗后巩固治疗，或手术、放疗后复发或转移的患者。
（四）中医治疗
中晚期手术后，可辅以中医药治疗，通过扶正祛邪、益气、养血、调和脾胃，使患者身体得到一定程度恢复。 化疗与中药合用，可减少化疗药物的毒副作用，提高机体免疫能力，以使患者耐受治疗，同时有疗效相加之功效。 放疗时配合中药，可减轻放疗的损伤，促进机体正常功能的恢复，增强体质，提高疗效。
（五）免疫治疗
免疫治疗在胆囊癌的治疗中还处于探索阶段，若辅以化疗、放疗或手术治疗，可以提高免疫能力，增强治疗效果。 一般免疫药物为干扰素、ＬＡＫ细胞、免疫核糖核酸。
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